2021年10月9日,细胞生物学领域国际著名学术期刊Journal of Cell Biology(五年影响因子10.804)在线发表了565net必赢客户端/中心梁斌研究员实验室题为“mmBCFA C17iso ensures endoplasmic reticulum integrity for lipid droplet growth”的研究论文,发现单甲基支链脂肪酸C17iso是维护内质网形态和功能稳态的重要脂质分子,进而调控脂滴的生长和增大。
脂滴是非常保守的细胞器,广泛存在于部分细菌、几乎所有真核生物中,其代谢紊乱和很多人类代谢性疾病相关。内质网是细胞中最大的内膜系统,是脂质分子、蛋白分子等合成的主要场所。脂滴主要起源于内质网,成熟的脂滴会继续生长、或者融合形成更大的脂滴,这一过程也与内质网存在交流。内质网的脂质成分对于维持内质网的结构和功能至关重要,但是内质网与脂滴发生发展的关系很多不清楚。
梁斌团队前期工作(BMC Genomics, 2013)揭示,秀丽线虫具有非常保守的脂类代谢基因和通路,是研究脂代谢调控的良好模式生物。梁斌课题组利用秀丽线虫易于遗传筛选的优势,寻找调控脂滴大小的基因和信号通路(Genetics,2016;Journal of Lipid Research,2017;Nature Communications,2018)。本研究中,他们通过筛选同时影响内质网稳态和脂滴大小的基因,发现编码脂酰辅酶A合成酶(acyl-CoA synthetase)的ACS-1功能受阻时,秀丽线虫的单甲基支链脂肪酸C15iso和C17iso含量明显下降,内质网形态和功能受损、脂滴明显变小;通过外源脂肪酸回补实验证明C17iso是导致acs-1RNAi线虫内质网形态和功能受损、脂滴变小的关键脂质分子。进一步研究发现,C17iso作为底物,参与合成构成生物膜的主要成分磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE),进而维持内质网膜形态和功能的完整性,使得驻留在内质网上的脂质合成酶(如SCD、DGAT2和ACS-22等)发挥正常功能,促进脂滴发生和增大(图1)。
565net必赢客户端/中心梁斌研究员、云南中医药大学邹晓菊教授、中科院生物物理所刘平生研究员为该文章的共同通讯作者,张静静助理研究员、胡英博士生和王彦利助理研究员为共同第一作者。本研究也得到山东省立医院、山东第一医科大学的吴英杰教授的支持帮助。本研究得到科技部重大研发计划、国家自然科学基金委、云南省科技厅、565net必赢客户端引进人才等经费的资助。生命科学研究中心共聚焦显微镜平台为本研究提供了支持,麦特绘谱公司为部分脂质分析提供了支持。
文章链接:https://rupress.org/jcb/article-abstract/220/11/e202102122/212690/mmBCFA-C17iso-ensures-endoplasmic-reticulum?redirectedFrom=fulltext
图1 C17iso调控脂滴发生发展的模式图。ACS-1调控C17iso的生成,C17iso参与合成复合磷脂(PC\PE),以维持内质网形态和功能的完整性,保障内质网驻留蛋白(如SCD、ACS-22和DGAT-2)在脂质合成和脂滴生长中的功能。ACS-1失活导致C17iso合成受阻,从而破坏内质网的完整性,进而导致SCD、ACS-22和DGAT-2功能障碍,引起脂质合成和脂滴生长受阻。