一日三餐后，消化系统将开始繁忙的工作，将食物加工成供宿主细胞吸收和利用的小分子。由于缺乏理想的体内/体外研究体系去系统的探究食物消化的分子机制，消化生物学中仍存在诸多盲点，目前仍然停留在消化酶对于食物消化的认知。因此，动物究竟是如何消化食物的？消化道中的微生物又是如何影响动物来消化食物的呢？

2022年9月2日，565net必赢客户端生命科学中心祁斌研究组在Cell Host & Microbe上以“Gut commensal E. coli outer membrane proteins activate the host food digestive system through neural-immune communication”为题，报道了肠道共生大肠杆菌的膜蛋白通过宿主神经-免疫来激活食物消化系统的机制。

建立食物消化研究体系：为了探究微生物调控宿主食物消化的潜在机制，研究人员首先建立了一个高效、廉价的食物消化研究模型。之前作者的研明（eLife, 2017; Cell, 2018）当给秀丽线虫喂养腐生葡萄球菌（SS）时线虫不能发育（停滞在幼虫阶段）。本研究意外发现幼虫喂养SS后，细菌没有被消化，堆积在肠道中，而补充热灭活大肠杆菌（后文简写为 HK-E. coli）后可以激活线虫消化SS。由此研究人员建立了HK-E. coli激活秀丽线虫消化SS的研究体系，旨在寻找细菌（大肠杆菌）中可以激活线虫消化食物（SS）的关键分子，并解析该分子激活线虫消化系统的作用机制。 通过对HK-E.coli进行酶处理、质谱分析以及对大肠杆菌突变体的筛选，研究人员发现大肠杆菌中的膜蛋白OmpA/F 激活线虫消化SS 菌。

阐明先天免疫新功能：作为食物消化的“开关”机制。为了解析HK-E.coli激活动物消化系统潜在的分子机制，作者通过转录组、遗传学分析发现抑制保守的先天免疫 p38/PMK-1通路可以激活线虫食物消化系统。且通过建立细菌突变体-宿主消化筛选体系，发现大肠杆菌膜蛋白OmpA/F通过抑制p38/PMK-1通路来激活食物消化。

发现新的食物消化调控机制：肠道大肠杆菌膜蛋白通过神经-免疫对话激活动物消化食物。神经肽和神经递质等物质可以调节动物的一系列摄食行为。为了探究神经信号是否参与了食物消化过程，作者筛选了神经肽、多巴胺受体，发现大肠杆菌膜蛋白OmpA/F通过激活神经肽NLP-12促进线虫消化食物。已有研究表明NLP-12作用于受体CCKR-1，是哺乳动物胆囊收缩素的同源物，在奖赏行为中受到多巴胺信号的调节。通过本研究发现缺失多巴胺受体或添加多巴胺拮抗剂会抑制依赖于OmpA/F蛋白调控的消化。并且多巴胺及NLP-12-CCKR-1通过抑制先天免疫p38/PMK-1来激活食物消化系统。最后，本研究通过RNAi筛选潜在的糖苷酶基因，发现大肠杆菌激活消化系统依赖于糖苷酶AAGR-2、AAGR-4和MOGS-1，且抑制p38/PMK-1也是通过激活上述糖苷酶来促进线虫对于SS食物的消化。

综上，本研究通过迎战“消化生物学”这一冷门，首次建立线虫食物消化研究体系，并揭示了大肠杆菌膜蛋白OmpA/F通过多巴胺和NLP-12-CCKR-1抑制先天免疫p38/MK-1通路从而激活动物食物消化系统的机理。这一工作为神经、免疫和消化过程建立了新的联系，也揭示了肠道微生物膜蛋白在宿主消化和免疫过程中的重要作用。课题组目前利用线虫强大的遗传筛选系统，试图解析整个食物消化的调控通路。

565net必赢客户端生命中心硕士三年级耿圣雅（7月份刚毕业，去南京大学读博），博士一年级李倩，助理研究员周雪，硕士二年级郑军康、刘慧敏为该论文的共同第一作者，参与该工作的还有曾洁，硕士研究生杨睿智、付和瑞、郝凡锐，本科生冯千栩。祁斌研究员为论文通讯作者。

致谢：565net必赢客户端黄晓玮教授，华中科技大学高尚邦教授分享线虫株系；565net必赢客户端杨崇林教授，单昭研究员对于课题的建议；565net必赢客户端蛋白质组平台武旭娜研究员提供蛋白质组服务；565net必赢客户端Leonard Krall，单昭对论文的编辑；该研究得到科技部国家重点研发计划，国家自然基金，云南省基础研究计划，565net必赢客户端启动金的资助。

温馨提示：祁斌课题组主要从事细菌与宿主互作调控研究，现主要集中在宿主分泌蛋白与细菌互作，细菌与宿主消化系统互作，其成果先后发表在Cell Host & Microbe （2022通讯）、Cell（2018一作）、eLife（2017一作）等期刊。现因发展需要，长期诚聘助理研究员（事业编制）、博士后。有兴趣加入课题组的，请联系: qb@ynu.edu.cn

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.08.004

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